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06/09/2017  | Oncologia

PANORAMA: Diagnóstico de metástase, avanços e desafios ainda presentes

Sequenciamento do genoma humano foi fundamental para melhorar o diagnóstico e o manejo

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Por Martha San Juan França

O momento em que as células cancerígenas se separam do tumor principal e migram para outras partes do corpo, fixando-se em algum órgão – a chamada metástase –, é sempre o mais temido para quem enfrenta a doença. Sem a metástase, o câncer tem mais probabilidade de ser contido. Sabe-se que menos de 10% dos casos de morte são causados pelo tumor primário; o restante é resultado de metástase em outros pontos do organismo, como pulmões, fígado, ossos e cérebro. “Algumas patologias podem progredir mais rapidamente; em outras, a metástase raramente ocorre”, afirma o oncologista Eduardo Zucca, do Hospital de Câncer de Barretos. Para dificultar ainda mais, o mesmo tipo de tumor pode ter diferentes probabilidades de se espalhar.”

Com a experiência de quem assiste diariamente pacientes nessa condição, Zucca lembra que a presença de tumores secundários implica em um estágio mais avançado da doença, independentemente de sua origem. Também variam os meios de tratamento para essa condição. Existem metástases que podem ser combatidas com cirurgias, enquanto para outras a quimioterapia adjuvante, destinada a eliminar células microscópicas do tumor, tem mudado os resultados clínicos de forma favorável. “Mas ainda o melhor tratamento é diagnosticar o tumor mais cedo para evitar que as células cancerígenas se espalhem”, frisa. “E controlar para que ele não volte a se manifestar.”

Especialmente depois do sequenciamento do genoma humano, houve avanços significativos no conhecimento sobre mutações que levam ao câncer, mas o processo de migração das células tumorais para outros órgãos ainda é pouco compreendido. Sabe-se que, embora milhares de células do tumor primário sejam lançadas na circulação, a metástase não é automática. Para que ela ocorra, as células neoplásicas precisam invadir o tecido normal adjacente de onde se originaram e se infiltrar na corrente circulatória através dos vasos sanguíneos ou linfáticos próximos.

Se sobreviverem às defesas imunológicas do organismo, essas células malignas aderem e atravessam os capilares sanguíneos e migram para outros tecidos estranhos aos de sua origem. Numa metástase óssea, por exemplo, as células malignas preservam as características básicas do tumor primário, o que significa que, por exemplo, uma metástase de câncer de mama que se espalhou para o osso continua a ser um tumor de mama, mas situado no osso. Na etapa seguinte, essas células vão formar pequenos tumores, conhecidos como micrometástases, que estimulam o crescimento de novos vasos sanguíneos para obter fornecimento de oxigênio e nutrientes necessários para a multiplicação do tumor.

“A capacidade de uma célula cancerígena se espalhar depende de algumas de suas propriedades, das propriedades das células não cancerígenas, incluindo as células do sistema imunológico, do sistema linfático ou da corrente sanguínea no local”, afirma o biólogo Tiago Góss dos Santos, pesquisador do Laboratório de Biologia Molecular e Celular do A.C. Camargo Cancer Center. Além disso, o fato de essas células alcançarem outros locais não garante que o tumor metastático vá se formar. Muitas vezes, as células cancerígenas metastáticas podem permanecer dormentes em um local distante por muitos anos antes de começarem a crescer novamente.

Afinidades do tumor

Já lá se vão mais de 100 anos que o médico britânico Stephen Paget (1855-1926) formulou a teoria da “semente e solo”, sugerindo que a célula cancerígena depende de um microambiente adequado ou receptivo ao tumor para proliferar. Mas só recentemente os pesquisadores começaram a decodificar os mecanismos que dirigem as metástases a órgãos específicos. Cada tipo de tumor tem uma afinidade maior ou menor para um ou outro local do corpo no qual pode se alojar, crescer e se desenvolver. Por exemplo, o de mama se espalha para cérebro, fígado, ossos e pulmões; o de próstata prefere os ossos; e os carcinomas de cólon geralmente fazem metástase no fígado.

Em estudo publicado na revista Nature, David Lyden, da Universidade Cornell, e colaboradores, entre os quais pesquisadores do A.C. Camargo, mostraram que, antes de as células tumorais se dissociarem do tumor primário, são liberadas na circulação sanguínea e/ou linfática pequenos fragmentos de suas próprias membranas, os chamados exossomos, ou pequenas vesículas que agem como mensageiros celulares, carregando para outros tecidos as informações necessárias para preparar o terreno para novos focos do tumor.

Os pesquisadores criaram um modelo de metástase de melanoma em camundongos e injetaram na corrente sanguínea dos roedores exossomos característicos da doença e acompanharam o percurso das vesículas. Verificaram que esse material migrava até a medula dos ossos. Ali, as informações contidas nos exossomos reprogramavam as células-tronco formadoras de vasos sanguíneos e as orientavam para se dirigir aos pulmões, onde, além de gerar novos vasos, despertavam uma inflamação. Essa inflamação criava um ambiente pré-metastático e atraía quimicamente as células tumorais circulantes no sangue.

“Esse processo mostra que os exossomos podem dar informações sobre a evolução do tumor”, afirma Góss de Santos, que participa da equipe dos pesquisadores do A.C. Camargo Cancer Center que investigam a possibilidade de usar esses marcadores para detectar as metástases em estágio ainda muito inicial ou para desenvolver drogas que impeçam o desenvolvimento da doença. Outra linha de pesquisa, ainda distante, é interromper a sinalização e a mobilização das células para que não desenvolvam metástase.

Atualmente, na clínica, já é possível monitorar a progressão da doença em escala molecular no sangue e em outros fluidos corporais (saliva e urina) a partir da estratégia conhecida por biópsia líquida, mais rápida, pouco invasiva e de mais fácil obtenção do que a biópsia tecidual. São componentes da biópsia líquida as vesículas extracelulares, os fragmentos de DNA tumoral circulante (ctDNA) e as células tumorais circulantes (CTCs), que carregam as mesmas informações genéticas, ou seja, as mesmas mutações do próprio câncer.

Ferramenta promissora

Como essas células são liberadas muito precocemente pelo tumor, a biópsia líquida é uma das ferramentas dos pesquisadores para entender os mecanismos da doença e, dos clínicos, para detectar o câncer em seus estádios iniciais e assim iniciar o tratamento antes da formação de metástases. Sua principal vantagem é a possibilidade de monitorar continuamente a doença por meio de um método relativamente simples e não invasivo, muito mais prático do que as biópsias “sólidas”, que podem ser incômodas e muitas vezes se referirem a tumores localizados em posição de difícil acesso. Além disso, devido à heterogeneidade de alguns cânceres, as amostras obtidas de sítios únicos podem não refletir o panorama genômico completo do tumor.

“A biópsia líquida pode caracterizar o câncer com pouca quantidade de material, monitorar metástases, recidivas e o surgimento de mudanças no perfil molecular dos tumores ou o desaparecimento de mutações que conferem sensibilidade ao tratamento”, afirma a médica Maria Del Pilar Estevez Diz, coordenadora da oncologia clínica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp). “As informações genéticas podem dar pistas importantes sobre a melhor maneira de combater a doença, ao caracterizar antígenos importantes para orientar o tratamento, tornando a terapia mais personalizada e eficiente.”

Segundo a médica, ao antecipar uma eventual possibilidade de desenvolver metástase em um paciente, esse recurso permite fazer um tratamento mais agressivo, ou um controle mais frequente, por exemplo, no caso de um paciente que tem risco maior de espalhamento do tumor uma vez detectada a presença de algumas células neoplásicas ainda existentes na circulação.

A biópsia líquida não é ainda uma ferramenta disseminada pois depende de recursos sofisticados de sequenciamento genético e conhecimentos em genômica e genética de câncer, à disposição em apenas alguns centros de pesquisa no Brasil. Por isso, não substitui a biópsia de tecido convencional para o diagnóstico de câncer, servindo para o acompanhamento da doença e o planejamento terapêutico de pacientes já em tratamento para alguns tipos de tumores, como pulmão, colorretal e melanoma, além de mutações associadas a alguns genes específicos.

*Notícia publicada na revista Onco& 36.

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